jueves, 27 de diciembre de 2007

LA MUERTE DE UNA CELULA NERVIOSA
(Traducido y comentado por el Optm. Martín A. Guzmán H.)



Ahora, los investigadores del Glaucoma estan entendiendo mas sobre el estimulo y los mecanismos conducentes a la muerte de una célula ganglionar.

Este conocimiento puede llevar a inconmensurables avances en el uso de terapias neuroprotectoras.


PALABRAS CLAVE: Apoptosis, terapia neuroprotectora, flujo axoplásmico retrógrado, neurotrofina, glutamato, toxicidad, exitotoxina.


Para el optómetra en su rol de ente primario de atención visual y ocular, la detección precoz de patologías representa un aspecto critico, por lo que la tecnología y la investigación sirven para los que practicamos esta profesión de herramientas irremplazables para el desarrollo de técnicas y conocimientos que nos conduzcan a comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos, también denominados historia natural de la enfermedad, involucrados en cuadros tan frecuentes en nuestras consultas como el glaucoma.

A continuación presentamos un extracto parcial del articulo Death of a Nerve Cell, publicado en la revista Review of Optometry en su entrega del mes de Julio de 1998 en el que se explica de una manera breve y comprensible el mecanismo de muerte celular en el glaucoma por apoptosis o suicidio celular.


La terapéutica tradicional del glaucoma tiene como meta, atenuar o contrarrestar lo que se piensa es el causante primario del glaucoma, la presión intraocular elevada. Mientras que este enfoque, el cual seguramente se mantendrá por años, como una de las principales reglas en el manejo del glaucoma, los investigadores han logrado llegar a entender mejor el proceso a través del cual, las células ganglionares de la retina mueren durante el proceso glaucomatoso. Gran parte de este trabajo, se encuentra todavía a nivel de ciencia básica y nadie se atreve a declarar ningún “descubrimiento” por el momento.

Sin embargo, los científicos estan dando grandes pasos hacia el desarrollo de tratamientos que puedan mantener las células ganglionares de la retina vivas y funcionando, incluso durante un episodio destructivo severo.

Según el Dr. B. Dreyer M.D., Ph.D., Codirector del Servicio de Glaucoma del Scheie Eye Institute of Philadelphia “La ciencia ha pasado 100 años trabajando para bajar la PIO, lo que indiscutiblemente se ha logrado, pero todavía hay pacientes que siguen perdiendo su visión a pesar de un excelente control de sus presiones intraoculares”.

El Dr. Dreyer y otros investigadores, estan a la búsqueda de tratamientos neuroprotectores, los cuales permitan, bien sea inhibir el estímulo inicial que desencadena la muerte de la célula nerviosa en el glaucoma, o impedir algunos de los aspectos de la subsecuente cascada apoptótica.

Este articulo presenta una breve descripción de lo que podríamos llamar la fisiopatología de la muerte de una célula ganglionar de la retina en el glaucoma y como este conocimiento puede llevar a desarrollar terapias neuroprotectoras útiles.

SUICIDIO CELULAR

Existe abundante evidencia experimental que indica que las células ganglionares en el glaucoma, desarrollan una suerte de muerte programada llamada apoptosis. Es una especie de suicidio celular, en el cual la célula por si sola genera los componentes genéticos necesarios para su propia destrucción.

El proceso de muerte celular apoptótica, según el Prof. Robert W. Nickells, Ph.D., es como sigue. Primero la célula recibe un estimulo para morir; en las células ganglionares de la retina, durante un estadío glaucomatoso en curso, dicho estímulo puede producirse bien sea, por deprivación de la neurotrofina (neurotrophin) o por toxicidad al glutamato.

El daño celular eventualmente activa una proteína denominada P53, esta proteína controla los niveles celulares de dos genes clave, uno que inhibe la apoptosis (VCL-2), y otra que promueve la muerte celular (VAX).

Estos genes en su momento afectan a otra proteína denominada citocromo C, el cual es liberado por las mitocondrias. Seguidamente se activan las proteasas denominadas caspasas, las cuales digieren los componentes celulares.

El debris residual de este proceso, es empacado en pequeñas vesículas las cuales eventualmente, son engullidas por células vecinas actuando como macrófagos sustitutos, sobreviniendo como resultado la muerte de la célula ganglionar.

Los dos estímulos considerados como clave para el proceso de la muerte celular (la deprivación de la neurotrofina y la toxicidad al glutamato), han atraído considerablemente la atención de los investigadores. Los científicos esperan desarrollar terapias efectivas para contrarrestar ambas situaciones.

Según el Dr. Nickells “si se pudiera bloquear el proceso de muerte celular por un periodo critico se podría revertir el efecto destructivo del proceso, de manera tal que las células experimenten mejoría y un poco mas tarde comiencen de nuevo a funcionar normalmente”. De esa manera se podría ganar tiempo logrando que el proceso de muerte celular pueda ser revertido”.

Para poder entender como podría funcionar un tratamiento neuroprotector en estos casos, seria de gran ayuda entender, como el estimulo desencadenante contribuye a la apoptosis en el glaucoma.

La deprivación de la neurotrofina

Como en la mayoría de las neuronas, las células ganglionares de la retina, requieren de factores de crecimiento para su sobrevivencia. Estos péptidos recubren la superficie de los receptores celulares y estimulan los eventos moleculares que afectan las funciones esenciales del metabolismo celular.

Uno de los factores clave en el crecimiento es una neurotrofina denominada “Factor Neurotrófico derivado del Cerebro” (BDNF por sus siglas en ingles, Brain Derived Neurotrofic Factor). Las células del cerebro liberan esta sustancia, la cual viaja por transporte axoplásmico retrogrado hacia la retina, lugar en el cual nutre a las células ganglionares.

Cualquier factor que interrumpa el transporte axoplásmico retrógrado hacia la retina, puede comprometer la integridad de las células ganglionares. Estudios en animales han demostrado que la transección del nervio óptico aparentemente interrumpe el suministro de BDNF y estimula la apoptosis. De la misma manera se ha determinado que la PIO elevada interrumpe dicho proceso tanto en humanos como en estudios experimentales de glaucoma.

Este proceso ocurre si el daño primario al nervio óptico es causado por isquemia o por compresión mecánica de las fibras.

Todavía no se sabe la extensión real del bloqueo axoplásmico, si este es reversible, ni tampoco cuanto tiempo puede sobrevivir una célula ganglionar con sus axones bloqueados en el glaucoma humano.

Se podría decir que existe una oportunidad esperanzadora de tratar las células afectadas antes de que ellas progresen ineluctablemente hacia la vía apoptótica.

La Toxicidad al glutamato

Una variedad de enfermedades neurológicas, incluyendo el glaucoma, se caracterizan por presentar altos niveles de neurotransmisores exitatorios, entre ellas el glutamato, la exitotoxina primaria del cerebro.

Estudios hechos en animales sugieren que la toxicidad al glutamato puede contribuir a la muerte de las células ganglionares en el glaucoma.

La toxicidad al glutamato constituye una respuesta primaria a la isquemia celular, hecho que soporta la existencia de un mecanismo isquémico en el proceso de daño al nervio óptico.

“La exitotoxicidad es un concepto en el cual se afirma que las neuronas son estimuladas para morir, principalmente por el glutamato, pero también es importante considerar otros aminoácidos exitatorios que también podrían jugar un papel en el proceso”, según comenta el Dr. Dreyer “ El glutamato involucra a un amplio espectro de fotorreceptores. Pero el malo de la película, el que es tóxico, es el receptor denominado NMTA o N-metil-D-aspartato”.

La sobreestimulación de este receptor dispara una cascada de eventos moleculares que conducen a la muerte celular, los canales de calcio en la membrana celular se abren, propiciando una sobrecarga de calcio. En algunas neuronas esto activa la enzima oxido-nitricosintasa, llevando a la formación de radicales libres destructivos. Un daño extenso producido por estos radicales mata a la célula.

Un estudio reciente en el cual se utilizaron ratas sugiere, que tanto la deprivación de neurotrofina como la toxicidad al glutamato, pueden contribuir a la muerte de las células ganglionares en dos diferentes fases. El primer período de muerte celular parece ser causado por el daño real a los axones (la deprivación de la neurotrofina), y que las neuronas que sobreviven ese evento, subsecuentemente mueren por una exposición aumentada al glutamato.