Retinoblastoma: diagnóstico, clasificación y tratamiento

(HEALTHIG News).- El Instituto Nacional del Cáncer norteamericano desarrolló un compendio informativo sobre el tratamiento del retinoblastoma. Se trata de un resumen panorámico de lo que es su pronóstico, diagnóstico, clasificación y tratamiento. El retinoblastoma es un tumor relativamente poco común en la niñez que aparece en la retina. La incidencia anual estimada está entre 1 en 15,000 y 1 en 34,000. Aunque puede ocurrir a cualquier edad, se presenta con mayor frecuencia en preescolares con un 80% de los casos diagnosticados antes de la edad de los 5 años. La presentación y el curso clínico en los pacientes mayores de 5 años de edad pueden diferir de los de pacientes más jóvenes. El tumor puede ser unilateral (70%) o bilateral (30%). El retinoblastoma se limita generalmente al ojo y, como resultado, más del 80% a 90% de los niños con retinoblastoma están libres de esta enfermedad 5 años después de ser diagnosticados. El retinoblastoma es un tumor que ocurre en forma hereditaria (40%) y no hereditaria (60%). La forma hereditaria puede manifestarse como enfermedad unilateral o bilateral. Generalmente la enfermedad unilateral no es hereditaria, mientras que toda la enfermedad bilateral es hereditaria. Los tumores hereditarios tienden a presentarse a una edad más temprana que los tumores no hereditarios, y los tumores unilaterales en niños pequeños tienen más probabilidad de tener mutaciones de línea germinal, mientras que los niños mayores tienen mayor probabilidad de tener tumores unilaterales. Los niños que padecen del tipo hereditario (historia familiar positiva o retinoblastoma bilateral o ambos, o mutaciones en el gen RB) que tienen un examen normal en al menos uno de los ojos al momento de la presentación inicial, necesitan ser revisados con frecuencia en busca de la aparición de nuevos tumores de retinoblastomas. Se recomienda que sean examinados cada 2 a 4 semanas por al menos 28 meses. Después del tratamiento, los pacientes requieren de una vigilancia cuidadosa hasta cumplir los 7 años de edad. Las supresiones o mutaciones del gen del "retinoblastoma" en la banda 14q del cromosoma 13 están altamente relacionadas a la predisposición del retinoblastoma. El retinoblastoma trilateral es un síndrome bien reconocido que consiste en retinoblastoma hereditario unilateral o bilateral asociado a un tumor neuroblástico intracranial. Se ha observado que entre el 5% y el 15% de los niños yas sea con retinoblastoma familiar, múltifocal, o bilateral podrían desarrollar de igual manera, un tumor neuroblástico intracraneal. Se ha indicado que los niños con retinoblastoma familiar, tienen particularmente una alta incidencia de retinoblastoma trilateral, y el retinoblastoma trilateral es casi siempre mortal También se ha descubierto que los pacientes que son asintomáticos al momento de ser diagnósticado con tumor intracraneal, gozan de una mejor supervivencia en sentido general, que aquellos pacientes sintomáticos. Los exámenes de detección mediante neuroimagenología podrían mejorar la tasa de curación si los casos de retinoblastomas trilateral se detectan durante el primer año después del diagnótico. Se ha recomendado que los niños con retinoblastoma de línea germinal se les practique un examen de detección cada tres meses durante el primer año después del diagnóstico, y al menos dos veces por año durante los tres años siguientes. Los pacientes con retinoblastoma de tipo hereditario, tienen una marcada frecuencia en el aumento de neoplasmas de malignidades secundarias (SMN, por sus siglas en inglés). La incidencia cumulativa es de alrededor de un 26% +/- 10%. Dentro de los no irradiados y 58% +/- 10% en los pacientes irradiados por 50 años después de un diagnóstico de retinoblastoma. La mayoría de los SMN en cánceres fueron osteosarcomas, sarcomas de tejido blando, o melanomas. El efecto carcinogénico de la radiación aumenta con la dosis. En los pacientes irradiados, dos tercios de los cánceres secundarios ocurren dentro del tejido irradiado y un tercio fuera del campo de radiación. El riesgo de SMN en el campo de radiación depende grandemente de la edad del paciente al momento de aplicar radiación de haz externo. Este riesgo podría ser menor en aquellos pacientes mayores de 12 meses de edad. Las malignidades secundarias deben ser tratadas con intención curativa. No existe un aumento claro en las malignidades secundarias en aquellos pacientes con retinoblastoma no hereditario. La orientación genética debe ser una parte integral de la terapia del paciente con retinoblastoma, ya sea unilateral o bilateral. Todos los hermanos de pacientes con retinoblastoma deberán ser examinados periódicamente, y algunos estudios sugieren que el análisis de polimorfismo del ADN puede emplearse para predecir qué personas están en riesgo y que se justifica que estén en estrecha observación. A veces se observan anormalidades citogenéticas (por ejemplo, supresión en el brazo largo del cromosoma 13). Existen servicios clínicos de laboratorio disponibles para realizar pruebas genéticas de parientes de pacientes con retinoblastoma para determinar el riesgo de susceptibilidad hereditaria a la enfermedad. A pesar de encontrarse confinado a la investigación, la secuencia "exón a exón" del gen RB1 demuestra mutación germinolineal en 90% de los pacientes con retinoblastoma hereditario. El tipo de tratamiento requerido depende tanto del grado de la enfermedad dentro del ojo, como de si la enfermedad se ha diseminado más allá del ojo, ya sea al cerebro o al resto del cuerpo. La mayoría de los pacientes con retinoblastoma tiene extensa enfermedad dentro del ojo al momento del diagnóstico con tumores masivos que afectan más de la mitad de la retina, tumores múltiples que afectan difusamente la retina, o impregnación obvia del humor vítreo. Las metas de la terapia tienen dos aspectos: curar la enfermedad y preservar tanta visión como sea posible. Clasificación celular El tumor está compuesto principalmente de células anaplásicas indiferenciadas que surgen de las capas nucleares de la retina. La histología muestra una semejanza al neuroblastoma y al meduloblastoma, que incluye agregación alrededor de los vasos sanguíneos, necrosis, calcificación y las rosetas de Flexner-Wintersteiner. Información de las etapas A pesar de que existen varios sistemas de clasificación actualmente disponibles para retinoblastoma, para los fines de tratamiento, el retinoblastoma se categoriza como enfermedad intraocular y extraocular. Intraocular Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: >90% El retinoblastoma intraocular se localiza en el ojo y puede limitarse a la retina o puede extenderse afectando el globo; sin embargo, no se extiende más allá del ojo en los tejidos alrededor del ojo o a otras partes del cuerpo. Extraocular Supervivencia libre de enfermedad a 5 años: <10%> El retinoblastoma extraocular se ha extendido más allá del ojo. Puede limitarse a los tejidos alrededor del ojo, o puede haberse diseminado típicamente al sistema nervioso central (SNC) o a otras partes del cuerpo. Clasificación de Reese-Ellsworth para tumores intraoculares Reese y Ellsworth desarrollaron una clasificación generalmente adoptada de retinoblastoma intraocular y que ha demostrado tener importancia pronóstica en el mantenimiento de la vista y el control de la enfermedad local. El sistema se considera de importancia en las decisiones referentes al uso de modalidades locales de tratamiento. Grupo I: muy favorable para la conservación de la vista. Tumor solitario, de tamaño más pequeño que 4 diámetros discales, localizado en o detrás del ecuador. Tumores múltiples, ninguno mayor de 4 diámetros discales, localizados en o detrás del ecuador Grupo II: favorable para la conservación de la vista Tumor solitario, de 4-10 diámetros discales en tamaño, localizado en o detrás del ecuador. Tumores múltiples, de 4-10 diámetros discales en tamaño detrás del ecuador Grupo III: posible conservación de la vista. Cualquier lesión anterior al ecuador. Tumor solitario mayor de 10 diámetros discales detrás del ecuador Grupo IV: desfavorable para conservación de la vista. Tumores múltiples, algunos mayores de 10 diámetros discales. Cualquier lesión que se extiende anteriormente a la Ora Serrata Grupo V: muy desfavorable para la conservación de la vista. Tumores masivos que afectan más de la mitad de la retina. Siembra vítrea Nota: Aproximadamente 90% de los pacientes presentan enfermedad con uno o ambos ojos categorizados en el grupo V. Sistema clínico de clasificación del St. Jude Children's Research Hospital Un segundo sistema de clasificación es uno de los muchos sistemas propuestos de clasificación que intentan relacionar el grado de la enfermedad dentro y fuera del ojo con un pronóstico para la vista y con la liberación de la enfermedad sistémica. Este sistema está basado histológicamente y requiere enucleación; se puede usar con examen oftalmológico, con tomografía computarizada, y/o examen de imágenes por resonancia magnética. Etapa I: tumor limitado a la retina. Ocupa un cuadrante o menos. Ocupa dos cuadrantes o menos. Ocupa más del 50% de la superficie retinal Etapa II: tumor limitado al globo Con siembra vítrea Extensión a la cabeza del nervio óptico. Extensión a la coroides. Extensión a la coroides y a la cabeza del nervio óptico Extensión a los emisarios Etapa III: extensión regional extraocular del tumor. Extensión más allá de los extremos cortados del nervio óptico. Extensión a través de la esclerótica al contenido orbitario. Extensión a la coroides más allá del extremo cortado del nervio óptico (incluyendo extensión subaracnoidea). Extensión a través de la esclerótica al contenido orbitario y más allá del extremo cortado del nervio óptico (incluyendo extensión subaracnoidea) Etapa IV: metástasis distantes Extensión por el nervio óptico al cerebro (es decir, tumor macroscópico en el SNC o células tumorales en el líquido cefalorraquídeo) Metástasis hematógenas al tejido blando, hueso o vísceras. Metástasis a la médula ósea Nota: Aproximadamente el 80% de los pacientes presentan enfermedad en uno o ambos ojos clasificados en etapas I-II. Aspectos generales de las opciones de tratamiento Se requiere la planificación del tratamiento por un equipo multidisciplinario de especialistas en cáncer que tienen experiencia para tratar tumores oculares infantiles para determinar e implementar un tratamiento óptimo. Debido a la complejidad de la terapia, la pericia en radioterapia pediátrica y en oftalmología deberán estar a disposición. Retinoblastoma Intraocular El tratamiento para el retinoblastoma deberá planificarse después que se conozca el grado tumoral dentro y fuera del ojo. Las opciones de tratamiento consideran tanto la curación como la preservación de la vista. Las opciones de tratamiento para el ojo afectado son: Enucleación, si el tumor es masivo o si hay poca expectativa de mantener visión útil. Radiación con haz externo con dosis que varían de 3500 a 4600 cGy. Debido a la necesidad de sedar a niños pequeños y los detalles intrincados de la planificación de campos, es importante la pericia especial en radioterapia pediátrica. La crioterapia, que se usa además de radiación o en lugar de fotocoagulación en el caso de lesiones menores de 4 diámetros discales en la porción anterior de la retina. Ocasionalmente, se emplea sola la coagulación por luz (fotocoagulación) en tumores pequeños. En los pacientes con etapas tempranas de la enfermedad, generalmente se emplea la coagulación por luz además de radioterapia o donde hay recidiva limitada después de radioterapia. La fotocoagulación se emplea en tumores ubicados posteriormente que tienen menos de 4 diámetros discales, distintos de la cabeza del nervio óptico y la mácula, y sin afectar los vasos nutricios grandes o de la coroides. En algunas instituciones, la termoterapia llevada a cabo mediante radiación infraroja ha substituido a la fotocoagulación láser. Braquiterapia con placas radiactivas para las presentaciones focales unilaterales o para enfermedad recurrente después de irradiación previa con haz externo. Aún está bajo investigación, el uso de quimioterapia sistémica para reducir el volumen del tumor (quimioreducción) y para eludir los efectos a largo plazo ocasionados por la radioterapia en pacientes con tumores intraoculares que no son tratables mediante crioterapia, o fotocoagulación sola. Enfermedad unilateral Los pacientes con un solo ojo afectado, generalmente se encuentra que tienen afección masiva de ese ojo. Opciones de tratamiento Estándar: Puesto que la mayoría de las enfermedades unilaterales son generalmente masivas y a menudo no hay ninguna expectativa de preservar visión útil, usualmente se inicia cirugía (enucleación) y no se administra radioterapia a la base del tumor. Sin embargo, en los casos donde existe la posibilidad de preservar la visión debido a que los tumores son más pequeños, deberá considerarse tratamiento con otras modalidades (radioterapia, fotocoagulación, crioterapia, termoterapia y braquiterapia) en vez de cirugía. Ya que una proporción de niños que presentan retinoblastoma unilateral con el tiempo desarrollarán la misma enfermedad en el ojo opuesto, es muy importante que los niños con retinoblastoma unilateral sean examinados periódicamente del ojo no afectado. La enfermedad bilateral asincrónica ocurre más frecuentemente en familias en que los padres están afectados. Enfermedad bilateral El manejo de enfermedad bilateral depende del grado de la enfermedad en cada ojo. Opciones de tratamiento Estándar: Generalmente la enfermedad se encuentra más avanzada en un ojo, con menos afección del otro ojo. En el pasado el tratamiento estándar era la extirpación del globo ocular con mayor daño. Sin embargo, si existe la posibilidad de preservar la visión en ambos ojos, se indica efectuar irradiación bilateral prestando una particular atención a la respuesta, según se indica. Varios de los centros más grandes tanto en Europa como en Norteamérica, han comenzado a explorar la utilidad de la quimioterapia sistémica en pacientes cuyos tumores intraoculares no son factibles de un manejo local. ejemplos de tales tumores son aquellos demasiados grandes para ser tratados con crioterapia, fotocoagulación con rayos láser, o radioterapia con placa (braquiterapia). Otro ejemplo es el caso del recién nacido con un tumor sobre la cabeza del nervio óptico. Todas estas situaciones tienen en común la posibilidad de que la terapia local limite la visión de tal manera, que ofrezca muy poca ventaja sobre la extirpación del globo ocular. La mayoría de los centros han limitado este enfoque a los pacientes con enfermedad bilateral, al razonar que los pacientes con enfermedad unilateral, la morbilidad por extracción del globo ocular es de carácter modesto. Sin embargo, aun esto está siendo sometido a prueba, ya que los pacientes con enfermedad unilateral han sido tratados con quimioterapia en un intento por salvar el ojo con potencial de visión. Todos los protocolos institucionales pilotos, tienen en común el uso de carboplatino y etoposido. La mayoría de los centros añaden vincristina y uno de ellos promueve el uso de la ciclosporina A, como modulador de la glicoproteína P. En todos los casos, la meta de la quimioterapia es la reducción (de aquí el término "quimioreducción") del volumen tumoral, haciendo posible el uso de terapia local (crioterapia, fotocoagulación y radioterapia de placa) y evitando la extracción del globo ocular o la irradiación de haz externo. La quimioterapia ha sido combinada con terapia local con díodo de láser hipertérmico.Todos los centros que hasta la fecha nos informan, han mostrado que la meta a corto plazo es alcanzable, especialmente en aquellos tumores que son Reese-Ellsworth del grupo IV o menor, en el que se informa de respuestas en el 75% de los ojos. Los tumores del grupo V, particularmente aquellos con semilla vítrea, han demostrado ser problemáticos. El problema irresoluble es el control tumoral a largo plazo y las consecuencias de la quimioterapia. Todos estos pacientes están expuestos al etoposido, el cual ha sido relacionado a la leucemia secundaria en pacientes carentes de una predisposición al cáncer, pero a tasas moderadas cuando se le compara con el riesgo de irradiación de haz externo en el retinoblastoma germinal. Se desconoce si los pacientes con retinoblastoma de la línea germinal tienen una mayor susceptibilidad a los segundos tumores inducidos por la quimioterapia. Algunos pacientes tendrán progresión, y el riesgo de exposición tanto a la quimioterapia como a la irradiación en esta población, no ha sido determinado. Se estudia el establecer un experimento con múltiples centros participantes para confirmar las observaciones pilotos en pacientes en etapas iniciales, y probar el beneficio que pueda tener el añadir ciclosporina A, en los pacientes pertenecientes al grupo V. Retinoblastoma extraocular Un número reducido de pacientes con retinoblastoma presentan enfermedad extraocular. La enfermedad extraocular puede localizarse en los tejidos blandos que rodean el ojo o en el nervio óptico más allá del margen de resección. Sin embargo, puede ocurrir extensión adicional al cerebro y meninges con sembrado posterior en el líquido espinal, así como enfermedad metastática distante que afecta los pulmones, huesos y médula ósea. Opciones de tratamiento Estándar: No existe una terapia efectiva claramente probada para el tratamiento de retinoblastoma extraocular, aunque se han usado la irradiación orbital y la quimioterapia. En general, se ha usado terapia paliativa con radiación (incluyendo irradiación craneoespinal cuando hay afección meníngea) y/o quimioterapia intratecal con metotrexato, citarabina e hidrocortisona junto con asistencia médica de apoyo al paciente. En evaluación clínica: La meta principal de la terapia en pacientes con retinoblastoma extraocular es de mejorar la supervivencia desfavorable que se ha visto en el pasado. Además de radioterapia a la órbita, los siguientes enfoques están en evaluación: Quimioterapia sistémica. Los agentes usuales son vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina. Sin embargo, también se han usado carboplatino, ifosfamida, idarubicina, y etopósido, así como otros regímenes de combinación, que incluye el uso de quimioterapia de alta dosis con rescate de célula madre. No se ha probado el uso de coadyuvantes sistemáticos. Su uso como terapia inicial para enfermedad avanzada o en casos recidivantes en un entorno clínico es continuo. Quimioterapia intratecal en pacientes con la enfermedad en el sistema nervioso central o meníngeo. Los agentes más nuevos incluyen la diazicuona. Retinoblastoma recurrente El pronóstico para un paciente con retinoblastoma recidivante o progresivo depende del sitio y del grado de la recidiva o progresión. Se ha informado de respuestas tan elevadas como un 85% después de tratamiento con etopósido (VP-16) y carboplatino. Si la recidiva o la progresión de retinoblastoma se limita al ojo y es pequeña, el pronóstico para la vista y la supervivencia serán excelentes sólo con terapia local. Si la recidiva o progresión se limitan al ojo pero son extensas, el pronóstico para la vista será pobre; no obstante, la supervivencia continúa siendo excelente. Si la recidiva o la progresión es extraocular, entonces el pronóstico es probablemente menos del 50%. En esta circunstancia, el tratamiento dependerá de muchos factores y de las consideraciones individuales de cada paciente; el uso de pruebas clínicas puede ser un procedimiento adecuado y deberá considerarse.